斯魯利單抗品質突出 ASTRUM-007研究豐富中國食管癌循證
Q1：非常恭喜由您牽頭的多中心III期臨床研究ASTRUM-007在Nature Medicine重磅發表。請您談談開展該研究的初衷。
黃鏡教授：食管癌是中國常見惡性腫瘤之一，2020年最新資料統計食管癌的新發病例數達32.4萬，死亡病例數達30.1萬，無論是新發病例還是死亡病例均占全球的50%以上。然而，食管癌具有地域差異性，中國食管癌與歐美國家在病因學、病理類型、高發部位等方面均有較大差異，如中國食管癌中約90%為鱗狀細胞癌，而歐美國家則鱗癌和腺癌分別約占50%；中國食管癌高發於胸中段，而歐美國家高發于胸下段和食管胃交界處。正因為東西方食管癌特徵存在明顯差異，因此豐富中國食管癌治療的循證十分重要。
ASTRUM-007研究選用的關鍵藥物為斯魯利單抗，這是一款品質優異的創新型PD-1抑制劑，多維度匹配了理想的PD-1抑制劑模型，基礎研究顯示其具有結合表位元面積大、親和力高、抑瘤活性強、免疫原性低等特點。近兩年，斯魯利單抗佳績頻傳，已在多個領域取得成功，除本次聯合化療一線治療PD-L1陽性ESCC取得優效性結果外，在MSI-H實體瘤、肺鱗癌和小細胞肺癌領域均獲得了成功。
創新設計、亮眼資料、重要價值 登頂Nature Medicine的關鍵原因
Q2：您認為ASTRUM-007研究能夠獲得Nature Medicine這一頂級雜誌青睞的原因有哪些？
黃鏡教授：ASTRUM-007研究能夠獲得Nature Medicine這一頂級雜誌的青睞，我認為主要有以下三方面因素：
首先，ASTRUM-007研究設計具有創新性。與目前已公佈的食管癌一線免疫治療臨床研究相比，ASTRUM-007研究在設計上有獨特之處，一是選用了順鉑+5-FU雙周給藥的密集化療方案；二是，在入組人群方面，ASTRUM-007研究是唯一選擇CPS≥1作為入組人群篩選條件的III期試驗。
第二，ASTRUM-007研究取得了亮眼的資料結果。該研究開展期間正是中國新冠疫情防控期間，儘管歷經艱難困苦，仍在總生存（OS）、無進展生存（PFS）、客觀緩解率（ORR）和緩解持續時間（DoR）方面，均取得了臨床研究雙終點陽性結果和斯魯利單抗聯合化療對比安慰劑聯合化療的更好的ORR與DoR。
第三，ASTRUM-007研究具有重要的臨床價值。ASTRUM-007研究表明了斯魯利單抗聯合順鉑+5-FU方案一線治療局部晚期/轉移性、PD-L1陽性ESCC患者具有顯著的療效和良好的安全性，這對臨床實踐用藥具有重要的指導意義，尤其是對中國患者。同時，ASTRUM-007試驗為研究者們對密集化療方案在食管癌中的探索提供了依據，也為基於CPS評分篩選食管癌免疫治療受益人群提供了依據。
PFS、OS、ORR、DoR全面獲益 CPS越高，生存獲益越大
Q3：請您解讀ASTRUM-007研究的資料結果
黃鏡教授：ASTRUM-007研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心III期臨床試驗，納入的局部晚期/轉移性、PD-L1陽性（CPS≥1）ESCC患者，按照2:1比例隨機分配至試驗組和對照組接受斯魯利單抗或安慰劑聯合化療（順鉑+5-FU）作為一線治療，每2周1次，順鉑最長治療8個週期，5-FU最長治療12個週期，斯魯利單抗最長治療2年，或直至發生疾病進展、毒性不耐受或其他事件。研究設計為雙主要終點，包括PFS〔由獨立影像評估委員會（IRRC）據RECIST v1.1評估〕和OS，次要終點包括PFS〔由IRRC據iRECIST評估、由研究者據RECIST v1.1和iRECIST評估〕、ORR、DoR和安全性等。
此次發佈於Nature Medicine的研究資料是PFS的終期分析結果和OS的中期分析結果，中位隨訪時間為14.9個月。ASTRUM-007研究共入組551例患者，試驗組（斯魯利單抗聯合化療）368例，對照組（安慰劑聯合化療）183例。意向治療（ITT）人群中，試驗組和對照組中位OS為15.3個月 vs 11.8個月（HR=0.68，p=0.0020），斯魯利單抗顯著降低死亡風險32%；兩組中位PFS為5.8個月 vs 5.3個月（HR=0.60，p＜0.0001），斯魯利單抗顯著降低疾病進展風險40%。對241例CPS≥10的人群進行亞組分析，試驗組和對照組中位OS為18.6個月vs 13.9個月（HR=0.59，p=0.0082），斯魯利單抗顯著降低死亡風險41%；兩組中位PFS為7.1個月vs 5.3個月（HR=0.48，p＜0.0001），斯魯利單抗顯著降低疾病進展風險52%。可以看到，CPS≥10人群較全組人群獲益更大。
在ORR和DoR方面，ITT人群由獨立影像評估委員會評估，並經過確認的ORR（Confirmed ORR）分別為57.6% vs 42.1%（p=0.0007）；中位DoR試驗組和對照組分別為6.9個月 vs 4.6個月（HR=0.53，95% CI 0.39-0.75）。斯魯利單抗展現出高有效性和持久的抑瘤效果。
在安全性方面，ASTRUM-007研究顯示斯魯利單抗聯合順鉑+5-FU方案安全性可控，研究期間未觀察到新的安全信號。最常見的免疫相關不良事件包括免疫介導性甲狀腺功能減退、免疫介導性皮炎和免疫介導性甲狀腺功能亢進症，與已獲批的其他PD-1/PD-L1抑制劑相似。
立足實踐，積累經驗 期待醫界“後浪”攜手創未來
Q4：近年來中國學者在國際舞臺上的成績越來越亮眼，能否請您為中國學者開展臨床研究提供一些寶貴建議？
黃鏡教授：研究者在開展臨床研究時，要立足臨床實踐，精准選擇研究主題。臨床試驗的開展不是盲目的，需要從解決臨床問題出發。臨床醫生在一線工作中，應有意識地去捕捉一些尚未解決的臨床問題、尚未滿足的臨床需求，從而精准選擇研究主題，這樣取得的研究結果也是會對臨床帶來更高的指導價值。
當然，要想具備開展臨床試驗的能力需要腳踏實地、積累經驗。臨床試驗從開展到實施都不是一蹴而就的，年輕的臨床醫生在起步階段要從最基本的工作開始，在日常的臨床工作中多觀察、多思考，有機會參與到大型的臨床研究中要不斷積累經驗，逐漸對現有臨床治療策略有了自己的思考與想法後，再嘗試獨立發起試驗。在發起試驗後，選擇高品質的團隊合作，確保研究順利推進，結果真實可靠。最終實現從指南的踐行者到指南的制定者的蛻變。