中國本土PD-1首次以口頭報告形式在ASCO一線肺癌領域亮相。

新藥研發高風險、高投入，依然有許多不懼困難的探索者，也正因為有他們在黑暗裏摸索，才能讓越來越多的光亮漸漸照進現實，從無到有，從0到1，在荊棘叢里踏出一條道路。

2022年6月3-7日，世界上規模最大、學術水平最高、最具權威的臨床腫瘤會議——美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會如期召開。值得關注的是，一項由國內藥企復宏漢霖自主研發的斯魯利單抗（H藥）國際多中心III期臨床試驗在ASCO年會進行口頭報告，這也是中國本土PD-1首次以口頭報告形式在ASCO一線肺癌領域亮相。

亮相ASCO年會，在O藥、K藥紛紛折戟的適應症上，H藥憑什麼脫穎而出？它的硬核是什麼？國內新藥研發靶點扎堆、內卷嚴重，只有真正的Fisrt-in-class、Best-in-class藥物才能走得更遠，出海潮興起，各大藥企開始走上國際化，然而國際化並非那麼容易，FDA等海外監管機構審批流程、政策不熟悉，又令許多藥企半途而返，甚至是望而卻步。

在這一進程中，對於中國的Biotech、Biopharma等而言，如何制定國內外臨床開發策略，如何做出差異化的國際多中心臨床研究，如何避免在國際化進程中「踩雷」等，是一門必修的國際化課程。如果早前沒有夯實基礎，藥企們後續一系列推動出海計劃的努力也將可能付諸東流。帶着這些疑問，聚焦行業痛點，我們就此採訪到了復宏漢霖總裁朱俊先生。

復宏漢霖總裁朱俊先生

據介紹，ASTRUM-005研究是首個由中國研究者牽頭開展的針對廣泛期小細胞肺癌的最大規模PD-1抑制劑的國際多中心臨床研究，全球114個研究中心的受試者參加了篩選，入組了超過31.5%高加索人種。

從具體數據來看，截至2021年10月22日，本研究共入組585名合格的患者（斯魯利單抗組，n=389；安慰劑組，n=196），中位隨訪時間為12.3個月。斯魯利單抗組和安慰劑組的中位OS分別為15.4個月（95% CI 13.3–NE）和10.9個月（95% CI 10.0–14.3），風險比（HR）為0.63（95% CI 0.49–0.82；p<0.001）。兩組的24個月總生存率分別為43.1%和7.9%。斯魯利單抗組及安慰劑組經獨立影像評估委員會（IRRC）依據RECIST v1.1評估的中位PFS分別為5.7和4.3個月（HR 0.48，95% CI 0.38–0.59）。IRRC依據RECIST v1.1評估的ORR（80.2% vs.70.4%）及DOR（中位DOR，5.6 vs.3.2個月）也能觀察到療效的提升。

兩個試驗組分別有129（33.2%）及54（27.6%）名患者發生三級及以上與斯魯利單抗或安慰劑相關的治療相關不良事件（TRAEs）。斯魯利單抗組的免疫相關不良事件（irAEs）發生率較安慰劑組高，且與已獲批的PD-1/PD-L1單抗相似。

在開發小細胞肺癌藥物里，臨床試驗數據中的OS和PFS等能否取得統計學意義很重要。可以看到，斯魯利單抗聯合化療一線治療廣泛期小細胞肺癌的中位總生存可達15.4個月，中位PFS為5.7個月，總人群降低死亡風險達37%，2年總生存率可以達到43.1%，基本拉開了與現有治療SCLC藥物之間的差距。

從肺癌發病率來看，小細胞肺癌（SCLC）發病率相對於非小細胞癌（NSCLC）的發病率比較低，約佔肺癌發病率的15%~20%。但是在治療上，小細胞肺癌可選擇的治療方案遠比不上非小細胞肺癌，數十年來SCLC的治療方法鮮有突破。

SCLC是一種難治、預後差的肺癌，其特徵是快速生長和早期擴散，絕大多數患者在診斷時已經處於IV期或廣泛期（ES），ES-SCLC約佔小細胞肺癌的60%~70%，其平均５年生存率僅為2%。該病具有侵襲性強、疾病進展快、早期出現遠處轉移、死亡率高等特點。

在PD-(L)1之前，依託泊苷聯合鉑類（EP）一直是ES-SCLC一線治療的標準方案，接受一線化療的晚期患者，中位OS僅為8~10個月。

目前已經獲批用於SCLC的免疫治療藥物只有兩款進口PD-L1抑制劑，分別是度伐利尤單抗（I藥）和阿替利珠單抗（T藥）。數據顯示，在阿替利珠單抗的IMpower133和度伐利尤單抗的CASPIAN研究里，同為4周期化療聯合PD-L1單抗的實驗組，這兩個研究中的PFS和OS數據均非常一致，PFS分別為5.2和5.1個月，OS分別為12.3和12.9個月。

在上述兩項研究中，免疫聯合化療組的OS均為1年左右，相較於單純化療，OS的延長幅度僅2個月。橫向對比研究數據，斯魯利單抗較單純化療組的OS延長幅度明顯優於阿替利珠單抗和度伐利尤單抗。在兩年生存率上，已上市PD-L1產品概在20%左右，而同比之下，復宏漢霖的斯魯利單抗幾乎將兩年生存率翻了一倍。

對於ES-SCLC來說，H藥的ASTRUM-005研究最大突破之一是首次將疾病兩年生存率跨過40%，兩年時間可以把難治的腫瘤朝慢病化管理，多出來的時間也讓後續治療多了更多可能。

而對於外界關心的臨床試驗設計方面，朱俊解釋，ASTRUM-005研究並沒有討巧之處。在整個臨床試驗設計上，H藥的ASTRUM-005和阿替利珠單抗的IMpower133設計相差不多，包括入組病人，疾病進展之後進行免疫跨線治療等。

2018年8月，根據針對SCLC的I/II期CheckMate-032試驗結果的總有效率（ORR；12%）和中位有效率（DOR；17.9個月），FDA批准Opdivo用以治療接受過鉑類藥物化療以及至少接受過一種其他療法後疾病進展的小細胞肺癌患者。然而好景不長，在Opdivo獲得加速批准上市的三個月後，Opdivo二線治療小細胞肺癌的CheckMate-331、CheckMate-451兩項III期臨床試驗相繼宣告失敗。

2019年6月，FDA基於來自KEYNOTE-158（隊列G）和KEYNOTE-028（隊列C1）腫瘤應答率和應答持久性數據，加速批准Keytruda上市。該適應症的持續批準將取決於Keytruda的上市後要求，即通過總生存期（OS）來確定其優越性。不過，在2020年1月，默沙東宣佈Keytruda針對該適應症的III期驗證性研究（KEYNOTE-604）達到了無進展生存期的雙重主要終點之一，但沒有達到OS的另一個主要終點。

由於既往PD-1抑制劑治療SCLC的臨床試驗都出現了失敗，對於PD-1抑制劑是否能夠解決SCLC的治療問題，許多學者都存在疑問。如有業內人士提出，從理論上來說，PD-L1主要表達在腫瘤細胞表面，而PD-1主要在T細胞上表達。基於現有的臨床數據，PD-1抑制劑在NSCLC中表現更佳，而在SCLC中不理想。

直到復宏漢霖的H藥國際多中心III期臨床研究ASTRUM-005的出現，很多患者顯示出良好療效，部分患者甚至維持治療接近2年，這一結果無疑是振奮人心的。而且，該藥整體的安全性也較好。

目前國內外已上市PD-1抑制劑不勝枚舉，想要從眾同類產品中脫穎而出，一定需要有特別之處或創新。從藥理特性上來看，一項斯魯利單抗的基礎研究顯示，斯魯利單抗具有結構穩定、抗體依賴的細胞毒性作用（ADCC）和補體依賴的細胞毒性作用（CDC）效應弱、有一定抗體依賴性細胞吞噬（ADCP）效應、結合表位面積大、親和力高、解離慢、抑瘤活性強、免疫原性低等特點。

憑藉着良好優異的臨床試驗表現，H藥針對ES-SCLC的上市註冊申請（NDA）已於4月獲國家藥監局受理，有望成為全球首個一線治療SCLC的抗PD-1單抗。

H藥聯合化療近期也被《2022 CSCO小細胞肺癌診療指南》推薦作為ES-SCLC一線療法，獲得了權威認可。

目前，H藥已有首個MSI-H實體瘤適應症獲批在先，另有ES-SCLC和sqNSCLC兩個適應症上市申請獲得中國藥監局受理。此外，H藥用於SCLC的治療也獲得美國FDA授予的孤兒藥資格認定，復宏漢霖計劃於2022年在歐盟遞交H藥針對ES-SCLC適應症的上市註冊申請。

作為廣譜抗癌藥，H藥也在持續深耕臨床上還未被滿足的需求，在局限期小細胞肺癌（LS-SCLC）細分領域上，斯魯利單抗聯合化療同步放療的國際多中心3期臨床研究也在進行中；在mCRC上，斯魯利單抗聯合HLX04（重組抗VEGF人源化單克隆抗體）聯合化療（XELOX），一線治療轉移性結直腸癌（mCRC）患者的隨機、雙盲、多中心、II/III期臨床研究也在開展......

在全球範圍內，斯魯利單抗正在同步開展多項免疫聯合療法臨床試驗，廣泛覆蓋肺癌、食管癌、頭頸癌、胃癌和肝癌等高發大瘤種。

「新藥研發，要從全球視野出發」

近年來，越來越多如ASTRUM-005這類由中國研究者牽頭的國際多中心臨床試驗出現在大家面前，這意味着中國研究者是有能力去做國際多中心臨床試驗，而且在肺癌等領域的研究程度並不遜色於其它國家。

朱俊指出，對於中國的Biotech、Biopharma來說，如果只做中國臨床，也只會把自己的路子走窄。而開發創新藥，尤其是生物藥，必須要站在全球視角上去制定臨床開發策略，這樣才能做出真正能解決臨床痛點的藥物，也才能對行業產生一定的影響，推動製藥進展。

反觀之，國內創新藥當前的開發現狀——靶點重複、同質化，內卷嚴重，造成了不少資源浪費，想要避開這些，國內創新藥企們也必須得立足全球市場，走國際化、差異化路線。

這就不得不面臨着制定一份能「拿得出手」的臨床開發策略，差異化國際多中心臨床試驗，具體如試驗開展國家、臨床試驗中心及入組人群等方面的抉擇。

對此，朱俊分享道，首先，如果僅用中國臨床試驗的經驗和思路去申請國際多中心臨床試驗(MRCT)可能並不是一個好的方式。評估一個研發項目是否有前景，一個非常重要的表現是看其是否能在成熟市場錄到病人；二是，藥企在進行新藥臨床試驗時一定要在美國、歐洲等地同步開展，產品本身應當具備國際市場競爭力；三是，要熟悉了解各個監管機構審評審批的共同標準，中國NMPA、美國FDA、歐盟EMA等之間對研究界值、臨床方案的要求都不盡相同。

國際多中心臨床試驗是新藥註冊數據的重要來源，創新藥能否成功在全球上市與之關係密切。在浩浩蕩蕩的國際化隊伍中，近期國內藥企如信達、和黃醫藥等旗下新藥都在赴美上市中遭遇一些挫折，FDA審批收緊，藥企出海並不容易。國產創新藥「闖關」頻繁受挫的背後，也進一步反映了做出優秀的、差異化的國際多中心臨床試驗的重要性，其中必定涉及到多種族病患的臨床研究、多中心數據、審查等。

另外，對於當前出海的企業來說，CMC（Chemical Manufacturing and Control）更是不可忽略的要素之一。今年5月9日，FDA發佈了新的指導草案，詳細說明了如何評估質量風險、不確定性來源和可能的緩解策略，包含產品質量評估需要確定申請人的CMC策略，在申請中指定的設施製造時，是否能始終如一地產生質量可接受的成品藥或生物製品。因此，企業需要有值得信賴的CMC質量的計劃。

新藥研發九死一生，成功的概率較低，可以說是一場建立在科學上的賭博。因此，在運營管理方面，朱俊建議，製藥企業內部更需具備有最完善的角色機制、討論機制、激勵機制，成熟的管理模塊等是公司勝出的關鍵，在抵抗高風險的創新藥研發過程中，絕非靠一人之力，而是團隊之間達到各個方面集體協作，這樣方能讓新藥研發成功的概率更高一些，再高一些。

*圖片素材來源於活動第三方