重磅創新藥上市背後，在真正決定一家Biopharma成長「天花板」的研發創新能力上，復宏漢霖大刀闊斧進行了一系列改革和創新。

復宏漢霖總裁朱俊

2021年1月，在生物醫藥行業有約20年行業經驗，曾參與超過70家中國本土藥企和生物公司合作，領導超過100個涵蓋1期到4期臨床試驗的設計及執行的朱俊加入復宏漢霖擔任首席醫學官及高級副總裁，負責領導全球產品開發團隊。2021年11月30日，朱俊升任復宏漢霖總裁，負責復宏漢霖全球產品研發及部分職能部門的管理。

近日，復宏漢霖總裁朱俊接受了醫藥魔方記者專訪，他講述了復宏漢霖這家市場普遍認為以生物類似藥見長的公司，在過去1年多時間如何迭代優化創新研發體系，推動首個創新藥上市。

H藥出世，開拓藍海

作為第13款國內獲批上市的PD-1/PD-L1單抗，H藥的橫空出世似乎面臨相當大的競爭，尤其當下對於PD-1/PD-L1競爭已成紅海的討論不絕於耳，但朱俊認為，復宏漢霖斯魯利單抗（H藥）充分聚焦差異化，給患者帶了真實獲益，因此成功獲批上市，未來也具備相當大的市場機會。

「在中國，我們是第13個上市的PD-1/PD-L1單抗，從『13』這個數字看，貌似競爭確實非常厲害。但從我們選擇的適應症和臨床數據，以及做的大量市場調研包括專家訪談得到的反饋，我們還是有很大信心。」朱俊說。

MSI-H實體瘤在國內屬於藍海市場，有相當大的開發潛力。「微衛星 (Microsatellite)」 是基因中的一類短串聯重複DNA序列，在DNA複製時插入或缺失引起微衛星序列長度的改變，被稱為微衛星不穩定（Microsatellite Instability, MSI）。

大量研究表明，MSI與腫瘤的發生密切相關，在臨床實踐中，MSI已成為部分實體瘤預後和制定輔助治療方案的重要生物標誌物。在MSI的分類中，2種或2種以上位點改變被稱為微衛星高度不穩定(MSI-H)，常見於子宮內膜癌、結直腸癌、胃癌等癌症，此類患者通常對於免疫檢查點抑制劑有較高的應答率，PD-1/PD-L1作為重要的免疫抑制分子對於MSI-H特徵型實體瘤患者具有較好的治療效果。

「H藥此次成功上市用於治療MSI-H實體瘤，這個領域幾乎尚未被開發,據統計中國大概每年新發MSI-H腫瘤患者約30萬，其中部分患者缺乏有效治療，並且，目前我國鮮有針對MSI-H晚期實體瘤獲批的PD-1抑制劑，是市場藍海。」 

除此之外，2021年9月16日，復宏漢霖斯魯利單抗（H藥）聯合化療一線治療局部晚期或轉移性鱗狀非小細胞肺癌的上市註冊申請，也已經獲得國家藥監局受理。

而在高度競爭的非小細胞肺癌之外，更具藍海市場潛力的小細胞肺癌上，復宏漢霖的斯魯利單抗（H藥）也實現了國際化的突破。

除此之外，2021年9月16日，復宏漢霖斯魯利單抗（H藥）聯合化療一線治療局部晚期或轉移性鱗狀非小細胞肺癌的上市註冊申請，也已經獲得國家藥監局受理。

而在高度競爭的非小細胞肺癌之外，更具藍海市場潛力的小細胞肺癌上，復宏漢霖的斯魯利單抗（H藥）也實現了國際化的突破。

2021年12月7日，復宏漢霖宣佈，斯魯利單抗（H藥）聯合化療在既往未接受過治療的廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）的一項隨機、雙盲、國際多中心Ⅲ期臨床研究（NCT04063163）第一次期中分析達到總生存期（OS）的主要研究終點。當前全球暫無抗PD-1單抗獲批用於ES-SCLC的治療。

「就總生存期來看，斯魯利單抗（H藥）治療小細胞肺癌的2年生存率為43.2%，而單純使用化療的生存率為5%-6%；已上市的PD-L1產品公佈的數據為22%左右。」 朱俊介紹的數據充分說明了斯魯利單抗（H藥）的優勢。

除此之外，復宏漢霖的斯魯利單抗（H藥）在非鱗狀非小細胞肺癌也有探索，實現了肺癌一線免疫治療全覆蓋。

朱俊特別提到，PD-1有些個臨床試驗的開展特別有創新性，對於臨床來說也特別有意義，例如斯魯利單抗（H藥）聯合化療用於胃癌新輔助/輔助，每年新發病例數達到十幾萬人，但由於臨床試驗需要橫跨內外不同科室，挑戰很大，在做的公司並不多。

在PD-1之外，復宏漢霖仍然在發掘生物類似藥創新應用、聯用及國際化上的機會。「生物類似藥方面，我們繼續在做工作。HLX04-O是在公司已上市貝伐珠單抗漢貝泰®的基礎上進行處方、規格和生產工藝優化，開發出的創新藥眼科製劑產品，用於濕性年齡相關性黃斑變性(wAMD) 國際多中心3期臨床研究擬於近期啟動，漢貝泰®也在和斯魯利單抗（H藥）聯用治療轉移性結直腸癌。除此之外，我們在原來的基礎上，還在加速國際化，尤其希望將我們的生物類似藥打入美國市場，我們的漢曲優等產品有很高的技術競爭壁壘，如果能夠成功打入美國市場，無疑能成為我們業績增長更強勁的引擎。」朱俊說道。

回归“患者未满足的临床需求”

復宏漢霖首個創新藥H藥的成功上市，是復宏漢霖創新轉型，向Biopharma進化的成果。

「早些時候，復宏漢霖在研發上基本上是『All-In』的策略，即各種品種不同適應症都在廣泛做。」 朱俊說，「隨着管線的逐漸完善，創新必須要回歸『患者未滿足的臨床需求』這個根本也愈發清晰，項目跟進要目標明確，要以終為始，在立項或早期就分析清楚3-5年後推到III期時的創新空間，不能等項目做到風險暴露了，才去後悔。」

「這一年多以來，我們停掉了至少7個項目，不是說這些項目不好，而是提早釋放風險。停掉項目當然很痛，但如果這些項目不能提前預估未來可參照的標準治療（standard of care），不能等到項目推到III期才意識到無法證明能給患者帶來新的獲益，需要在早期就前置風險，聚焦真正能在未來帶來改變的項目，提高研發效率。」朱俊補充說。

2021年12月20日，CDE發佈《創新藥臨床藥理學研究技術指導原則》，對創新藥的研發提出進一步的要求，為提高創新藥研發標準埋下了伏筆。

而復宏漢霖過去1年多在研發上的改革和創新，就是意在理性決策讓研發回歸到患者需求本質，找到真正有價值的機會。

「生物製藥行業其實是一個有着高風險、高失敗率的行業，做一個創新藥需要長期的時間，大量的資金投入，必須要思考清楚項目的創新點和真正的患者獲益，才能把項目推到了臨床III期。」朱俊說。

「當下無論是激烈同質化競爭還是政策風向轉變，創新藥的上市監管更加謹慎，未來的研發失敗率會向歐美成熟市場靠近，這在提示我們必須提高研發效率，聚焦真正未被滿足的臨床需求。」朱俊補充說。

提升效率，跟上全球速度

明確了目標，復宏漢霖落地了一系列實踐提升研發創新效率，重新搭建了以研發創新為目標的人才梯隊，並着手建立新的創新技術平台，不止跟隨更是引領全球研發創新的潮流。

首先，復宏漢霖逐漸減少依賴外包推進臨床開發，進一步組建和完善自有團隊。「依靠外包形式，不僅費用高昂，而且溝通和執行效率相對較低，一個簡單的信息可能需要四五層的人匯報，所以我們選擇大部分事情都是自建團隊執行或主導，只有全球多中心臨床試驗的海外臨床監察（Clinical Monitoring）找當地的專業公司做，他們比大公司更靈活高效。」朱俊說。

這種模式的變化，在研發效率和費用上都給復宏漢霖帶來了優化。「這種模式轉變給復宏帶來了很大獲益，比如我們PD-1單抗用於廣泛期小細胞肺癌全球多中心Ⅲ期臨床試驗患者入組，比預期提早5個月結束，僅用了兩周時間就出具中期分析數據，光這麼一個研究我們就節省了半年的時間，費用也只有外包時的三分之一。」朱俊補充說。

改進臨床開發模式之外，復宏漢霖還優化了研發團隊建設。具體而言，朱俊講到，在早期研發上，過去1年多復宏漢霖擴充了生物學團隊，為後續創新提供空間，同時搭建起了轉化醫學團隊，為創新藥找到優勢人群助力。

海外早期研發團隊上，在臨床藥理、早期研發領域擁有逾20年專業及管理經驗Jean-Michel Gries博士於2021年10月12日加入復宏漢霖擔任美國漢霖總裁，復宏漢霖美國團隊也在向創新藥方向進一步發展。秉持「內外兼修」的研發策略，復宏漢霖已經在美國建立了團隊，為復宏漢霖尋找優質的早期項目，並為搜尋海外合作機會提供助益。

在新的目標、策略和人才梯隊支持下，復宏漢霖在早期研發創新上有了更多探索。朱俊說到，復宏漢霖對於first-in-class和first-in-concept創新藥的探索是長期和漸進的過程，復宏漢霖管線內已經有兩個雙抗進入到I期臨床，在first-in-concept，復宏漢霖提出了做AXC平台（Antibody Conjugate平台），已經有5個抗體偶聯物項目在臨床前研究階段，預計到年底會有1-2個項目進入申報IND階段。