乳腺癌的新輔助及輔助治療可謂是「老生常談」，靶向藥物的應用也大大推動了乳腺癌的新輔助及輔助治療。眾所周知，人表皮生長因子2（HER2）過表達與腫瘤高侵襲性和高複發率顯著相關，抗HER2單克隆抗體——曲妥珠單抗的應用大大改善了這部分患者的轉歸。在其「稱霸」乳腺癌靶向治療的十多年中，與其具有相同療效、而價格更易於負擔的產品開發也在快速進展中。9月20日，復宏漢霖帶來了其自主研發產品HLX02（注射用曲妥珠單抗），治療HER2陽性轉移性乳腺癌患者的國際多中心3期臨床數據。本文將對研究結果進行全面闡述，並邀請多位臨床專家從不同角度對該研究進行解讀，內容如下。

研究介紹

HLX02與原研曲妥珠單抗具有相似療效及安全性

研究背景

乳腺癌是女性最常見腫瘤之一，全球範圍內均具有較高的發病率和死亡率。曲妥珠單抗已被大量研究證明可提高HER2陽性乳腺癌患者的總體生存率，被國內外權威指南推薦應用於乳腺癌的一線治療。

然而，生物製劑葯價普遍高昂，優質藥品供貨時常短缺，全球範圍內仍有眾多乳腺癌患者無法得到曲妥珠單抗的治療，錯失優質治療機會。HLX02是復宏漢霖自主研發的注射用曲妥珠單抗，旨在滿足當前全球乳腺癌患者巨大的治療需求。

基於其前期臨床研究結果，即HLX02與不同來源的原研曲妥珠單抗（中國市售和歐洲市售）具有等效的葯代動力學特性和安全性，為進一步驗證HLX02與原研曲妥珠單抗（歐洲市售）的有效性和安全性，復宏漢霖在複發或未經治療的HER2陽性轉移性乳腺癌患者中開展了隨機、雙盲、平行對照的3期臨床試驗（臨床試驗號：NCT03084237；歐洲臨床試驗號：2016-000206-10）。

研究設計

試驗入組649例患者，患者需滿足：≥18歲且患有複發性或轉移性乳腺癌、病理檢測HER2陽性（FISH≥2.0或IHC得分3+）、未進行過全身性化療或靶向藥物治療、體力狀況較好（ECOG評分0~1）等條件。

將患者按照1:1的比例隨機分為兩組，分別給予HLX02聯合多西他賽治療與歐洲市售曲妥珠單抗聯合多西他賽治療。兩組患者均採用每3周給葯一次，最多12個月的方案給葯。主要療效終點為24周的最佳客觀緩解率（ORR24）（圖1）。

圖1 研究設計流程圖

研究結果

（數據截止至2018年11月27日）

有效性結果  結果顯示，HLX02組24周的最佳客觀緩解率為71.0%，原研組為71.4%。ORR組間差異95%可信區間（CI）為-0.4% (-7.4%, 6.6%) ，在預設等效區間內，HLX02和原研曲妥珠單抗療效等效性成立（圖2）。除此之外，亞組分析顯示， HLX02組與原研曲妥珠單抗組ORR24在不同人群中無統計學差異（P>0.05），進一步驗證了HLX02與原研曲妥珠單抗的療效相似性。

圖2 24周ORR數據

次要療效終點如臨床獲益率（CBR）、疾病控制率（DCR）、緩解持續時間（DoR）、無進展生存期率（PFS）、總生存率（OS）等，兩治療組間無統計學意義（P>0.05）。

安全性結果  HLX02和原研曲妥珠單抗安全性（包括心臟疾病相關的不良事件發生率）相似（P>0.05）。

結論

上述結果充分證明，在HER2陽性轉移性乳腺癌患者中，HLX02和原研曲妥珠單抗療效等效，安全性相似。

研究面面觀

多亮點引發關注，期待復宏漢霖曲妥珠單抗HLX02的上市

中、歐雙報國產曲妥珠單抗備受期待

近年來，得益於國家惠及民生的醫保政策和生物醫藥行業的蓬勃發展，國內生物製劑價格已經明顯下降。以HLX02為代表的高品質生物類似葯的快速研發和獲批上市，將進一步帶來市場的良性競爭，為醫生及患者提供更多治療選擇。即將公布的HLX02 3期國際多中心臨床研究數據將支持HLX02獲批上市，有望為中國和全球更多的HER2陽性乳腺癌患者帶來獲益，進一步推動全球乳腺癌規範化診療。

首個生物類似葯國際多中心研究，研究所獲結果具有重要意義

隨着腫瘤生物治療的快速發展，生物類似葯領域方興未艾。但其實，生物製劑自身結構的複雜性使生物類似葯的開發難度遠比想像中大。生產線上細胞株小小的改變或細胞生長條件的細微變化都可能使最終產品與預期大相徑庭。

正因如此，生物類似葯必須努力通過公開或已知的信息確定生物製劑的結構和其生物特性，開展逆向工程研究藥物的生產過程。再通過嚴格的檢測和不斷驗證，進一步確定其與原研葯的表現是否相似。

HLX02（注射用曲妥珠單抗）是中國首個按照生物類似葯指導原則開發並獲得國家藥品監督管理局（NMPA）上市申請受理的曲妥珠單抗，主要用於乳腺癌及轉移性胃癌的治療。值得注意的是，參與HLX02 3期臨床研究的國家還包含波蘭、烏克蘭、菲律賓等國家，使HLX02成為首個進行國際多中心3期臨床研究的生物類似葯。上述國家的參與，貫徹了習近平主席提出的「一帶一路」倡議，實現了與國際夥伴的合作共贏，也使這項研究具有更加重要的意義和價值。此外，該臨床試驗還獲得了國家「十三五」國家重大新葯創製專項、「科技創新行動計劃」生物醫藥領域科技支撐項目的支持，其結果的成功發佈也為上述國家項目後續的大力發展注入了力量。

HLX02 3期研究設計亮點頗多，研究結果更具說服力

由我國復宏漢霖自主研發的注射用曲妥珠單抗HLX02 3期研究結果的發佈可謂是本次大會的亮點。曲妥珠單抗是腫瘤生物製劑中的「明星」，而HLX02在前期研發和臨床研究中，更是設置了高標準的「起點」。本次發佈的HLX02 3期臨床試驗採取隨機、雙盲、平行對照的國際多中心設計。其中，89個臨床試驗中心分佈於中國、菲律賓、烏克蘭和波蘭等國家，研究結果更能充分說明HLX02在不同人種中的有效性及安全性，這對於未來生物類似葯的研發可謂起到了良好示範作用。

另外，該研究實際入組649例，其中中國患者488例，為國內HER2陽性乳腺癌領域生物類似葯最大樣本量的研究。值得一提的是，研究對照組直接選用歐洲市售原研曲妥珠單抗進行頭對頭比較，可見復宏漢霖對於HLX02能夠在有效性和安全性上獲得等效結果充滿信心。

此番發佈的3期臨床試驗結果顯示，HLX02和原研曲妥珠單抗兩組間在主要療效終點24周最佳客觀緩解率（ORR24）上無統計學差異，次要療效終點如臨床獲益率（CBR）、疾病控制率（DCR）、緩解持續時間（DoR）、無進展生存期率（PFS）、總生存率（OS）等皆無統計學差異（P>0.05），且安全性相似，充分證明了HLX02與原研曲妥珠單抗具有相似的療效和安全性。

廣闊視野全球布局，期待HLX02早日惠及患者

HLX02的開發和生產嚴格依據國家藥品監督管理局（NMPA）和歐洲藥品管理局（EMA）發佈的生物類似葯指導原則，其前期臨床研究結果已經證實，HLX02與不同來源的原研曲妥珠單抗（中國市售和歐洲市售）具有等效的葯代動力學特性和安全性，並先後被2018年中國臨床腫瘤學（CSCO）年會和2018年歐洲腫瘤內科學（ESMO）-ASIA大會認可。

2019年4月，HLX02獲NMPA新葯上市申請受理，並於同年6月獲EMA新葯上市申請受理，申請適應證包括HER2陽性早期乳腺癌、轉移性乳腺癌、轉移性胃癌。至此，HLX02成為首個在歐盟遞交上市申請並被受理的國產生物類似葯，可謂真正立足於中國，擁有比肩歐盟的產品品質和能夠走向世界舞台的潛力。根據NMPA藥品審評中心發佈的公示信息，復宏漢霖自主研製開發的注射用曲妥珠單抗HLX02已納入優先審評程序，距其獲批上市更進一步。

作為一名臨床工作者，衷心希望看到原研藥物不斷出現的同時，優質的生物類似葯能夠增加高品質藥物可及性，從而讓全球患者獲得更長的生存期。而若由我國研發生產的曲妥珠單抗能夠在中國乃至世界範圍內獲批上市，未來這一類藥物的廣泛應用、聯合治療以及使腫瘤降期轉化的新輔助、輔助治療等方面將有機會進行更多探索，廣大患者也可因此獲得越來越多的治療機會。在腫瘤治療生物製劑蓬勃發展的今天，生物類似葯的獲批上市同樣備受關注，相信隨着臨床安全性、有效性不斷地被認可，中國人自主研發的生物類似葯有機會轉變為基礎用藥。後續也可進行更多的開發，促進市場的良性競爭，為患者帶來更多獲益。

從HER2陽性乳腺癌治療現狀，看HLX02「出世」的重要性

乳腺癌是女性發病率最高的惡性腫瘤，儘管乳腺癌的綜合治療水平在不斷提高，其死亡率仍然位居女性腫瘤的第2位。HER2陽性乳腺癌約佔全部乳腺癌的20%～25%，該類型乳腺癌侵襲性較高、預後較差。但以曲妥珠單抗為代表的抗HER2藥物的出現已經顯著改善了該類乳腺癌患者的治療現狀及結局，大大推進了HER2陽性乳腺癌的治療進程。

基於HERA、BCIRG006、NCCTG N9831及NSABP B-31等一系列應用曲妥珠單抗輔助治療的前瞻性、大樣本隨機臨床試驗的長期隨訪結果顯示，曲妥珠單抗輔助治療1年可以顯著改善HER2陽性乳腺癌患者的預後，降低複發風險40%～50%、降低死亡風險33%。這奠定了HER2陽性乳腺癌曲妥珠單抗1年輔助治療的標準地位，多年來，曲妥珠單抗在HER2陽性乳腺癌中的「寶座」無可撼動。近年來，對HER2陽性乳腺癌優化治療策略進行的諸多探索，也均圍繞着曲妥珠單抗展開，其在乳腺癌治療中的基石地位可見一斑。然而，有證據表明世界範圍內曲妥珠單抗使用情況不甚理想，藥物可及性問題大大影響了患者接受到良好治療的可能。

生物類似葯是與已經獲批的生物製劑在安全性和有效性上高度相似的生物製劑。生物類似葯的引入可以提供更多治療選擇，從而改善患者獲得抗HER2治療的機會。近年來在HER2陽性乳腺癌優化治療方案方面的探索表明，曲妥珠單抗可長時間使用並與其他全身療法聯合，而本次在CSCO大會上發佈的HLX02 3期研究結果已然表明，HLX02具有與原研曲妥珠單抗相似的有效性和安全性。期待HLX02的上市可進一步增加高品質藥物的可及性，在惠及更多患者的同時，在一定程度上節省國家醫療資源。

藥物可及才是保證患者獲益的「源泉」

隨着精準醫學的概念逐漸深入，近年來，腫瘤生物治療的發展如火如荼，但其高昂的市場價格為患者和醫療機構帶來了沉重的經濟負擔。而發展生物類似葯的主要目的，就是旨在減輕患者治療過程中的經濟負擔，為他們提供更多治療機會。

曲妥珠單抗是乳腺癌的重要治療手段之一，而我國乳腺癌治療狀況相關調研結果表明，在經濟欠發達地區，HER2陽性乳腺癌患者的曲妥珠單抗使用率不到20%。自曲妥珠單抗進入醫保目錄後，情況雖得到了明顯改善，但仍需面臨地區醫保水平不平衡、藥品供應不足等問題，很多患者也因此失去了寶貴的治療機會。由此可見，患者獲取曲妥珠單抗這類生物製劑存在障礙，經濟負擔、藥品供應跟不上等客觀因素導致患者無葯可用，令人扼腕嘆息。此時，生物類似葯的出現可能大大改善這一情況，解決尚未被滿足的臨床需求。

需注意的是，生物類似葯的產品質量保證是重要前提，復宏漢霖HLX02此次發佈的3期數據已充分說明其與原研曲妥珠單抗在有效性和安全性方面具有一致性，無疑將從「源頭」解決患者得不到優質治療的難題。相信隨着該葯上市，會有越來越多患者能夠獲得寶貴治療機會以及更長的生存獲益。

另外，生物類似葯與原研葯的生物等效性一旦被認可獲批上市，有望覆蓋原研葯在該國內現有的所有適應證。可見，HLX02的快速發展及獲批上市後將帶來市場的良性競爭，會更大程度上為早期、晚期HER2陽性乳腺癌患者帶來進一步生存獲益，惠及更多乳腺癌患者。最重要的是，此舉將進一步提高全球乳腺癌診治的水平和效果，進一步推動乳腺癌的診治進程。