1975年，英國科學家凱撤·米爾斯坦和喬治·克勒，把產生抗體的B淋巴細胞與多發性骨髓瘤細胞進行融合，形成雜交瘤細胞。這種細胞兼有兩個親代細胞的特徵，既有骨髓瘤細胞無限生長的能力，又有B淋巴細胞產生抗體的功能。因此，這種雜交瘤細胞就能在細胞培養中產生大量單一類型的高純度抗體。

這種抗體叫「單克隆抗體」（下稱單抗），單抗在特異性、效價、製備等各方面均明顯優於多抗。兩位科學家也因雜交瘤技術這一傑出貢獻榮獲1984年諾貝爾生理學或醫學獎。本文會談談以單抗和PD-1/PD-L1為代表的「抗體葯那些事兒」。

1 國內市場一覽

近年來，抗體類藥物以其靶向性強、特異性和毒副作用低高等優點，已成為國內外藥品市場上一大類新型診斷和治療劑，其巨大的市場前景使得大量製藥公司紛紛介入這一領域。      

在國內，伴隨着政策的支持、資本的青睞和大批技術人才歸國創業，抗體類藥物的研發和產業化也在近幾年迅速崛起，技術水平不斷提高，產業規模不斷擴大。以張江葯谷、中關村科技園、蘇州BIOBAY為核心，中國抗體類葯企從上海、江蘇、北京三地輻射全國。其中上海、江蘇是主要的聚集地，其抗體類藥物申報在國內也名列前茅。

從技術主線來看，在抗體類藥物中，單克隆抗體（簡稱「單抗」）是主流，此外雙特異性抗體、抗體藥物偶聯物（ADC）以及單域抗體（又稱「納米抗體」）開始逐漸嶄露頭角。

從抗體類藥物所在的應用領域來看，自身免疫性疾病和癌症仍然是抗體類藥物應用的主要方向，佔據抗體類藥物市場78%的市場份額。在抗腫瘤領域，新出現的以PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點抑製劑異軍突起，從2014年首個PD-1單抗Keytruda在美國上市，目前已有5款PD-1/PD-L1類藥物上市。不過，新的靶點和治療領域的出現也在悄然的改變着傳統抗體類藥物治療領域格局。

目前，申報抗體品種數大於5家以上的企業有復宏漢霖、恆瑞醫藥等9家企業。從涉足抗體類藥物研發的企業按性質來劃看，大致可分為3類：

一是由風險資本支撐的初創企業，如康寧傑瑞等；

二是傳統企業與新技術、與海歸人才合作成立的子公司，如復宏漢霖等；

三是處在轉型中的傳統企業（包括內部研發和外部股權投資/併購），如恆瑞醫藥等。

此外，以PD-1單抗而備受矚目的君實生物等創新型單抗企業通過與國外企業進行授權合作或者自主在海外開展臨床試驗等方式着眼國際化研發，以自主創新打造核心競爭力。

在此次抗體類藥物的浪潮中，國內企業各顯神通，或通過資本，或通過技術，或通過合作迅速切入該領域，使得國內抗體類藥物申報進入井噴期。

2 明星藥物：單克隆抗體

整體來講，抗體類藥物仍然是一個年輕的行業，從1986年首個抗體類藥物獲批距今過不30年的時間，但是其間已經誕生了多個「重磅炸彈」藥物。其中，單抗作為當前抗體類藥物的主流從誕生到飛速發展，大約經歷了3個較大的發展階段：

第一階段：以1890年Behring和Kitasato發現白喉抗毒素為代表，其特點是利用抗原免疫動物獲取多克隆抗體。

第二階段：以1975年Kohler和Milstein創建雜交瘤細胞製備單克隆抗體為代表，使單抗能在短時間進行大量製備，為其廣泛應用創造條件。

第三級階段：以1994年Winter以基因工程方法製備抗體為代表，將抗體的基因按照需要進行加工、改造和重新裝配，然後導入適當的受體細胞表達抗體分子。

基因工程抗體技術主要包括人源化技術、抗體庫技術及轉基因小鼠技術等，在這些技術的推動下，單抗人源化程度不斷提高，並不斷往小型化（抗體片段）、功能化（抗體偶連、雙抗等）方向拓展，應用領域得以大幅拓寬。

在單抗領域，由復星醫藥和海外科學家團隊合資成立的上海復宏漢霖生物技術股份有限公司（以下簡稱「復宏漢霖」）是其中的明星企業。復宏漢霖自2009年成立就一直專精於單抗類藥物，只是前兩年這個概念還沒那麼火。隨着這幾年概念開始火起來，大眾的關注度也隨之提高了。以單抗類似葯為先導，復宏漢霖專註於國內領先、國際高水準的靶向性單克隆抗體藥物的開發，包括單抗生物類似葯、生物改良藥、創新型單抗以及抗體偶聯藥物等。

6月5日，復星醫藥發佈公告稱，復宏漢霖於澳大利亞衛生部所屬的Therapeutic Goods Administration（即澳大利亞藥品管理局）完成HLX20（即重組抗PD-L1全人單克隆抗體注射液）臨床試驗的備案，已於近期在澳大利亞開展該新葯臨床 I 期試驗，主要用於實體瘤治療。

這家註冊於張江的葯企用了不到10年時間，成功躋身國內生物醫藥領域的「獨角獸」行列，以針對11個產品的17項IND申報和13個CFDA臨床批件「傲視群雄」。復宏漢霖首個產品——HLX01（利妥昔單抗注射液）已於近日宣布完成非霍奇金淋巴瘤的 III 期臨床試驗，有望成為國內第一個上市的單抗生物類似葯產品，從而打破國際葯企的市場壟斷，讓更多患者真正用上質高價優的抗腫瘤藥物。

3 熱門靶點——PD-1/PD-L1

談完了單抗，就不得不提一下當前發展最快、最火的靶點——PD-1/PD-L1了。目前在全球已有5種PD-1/PD-L1抑製劑在歐美幾十個國家、中國的港澳地區上市：百時美施貴寶（BMS）的Opdivo和默沙東的Keytruda均靶向PD-1，並於2014年上市；隨後在2016-2017年，羅氏的Tecentriq、德國默克/輝瑞的Bavencio和阿斯利康的Imfinzi，靶向PD-1/PD-L1信號通路中PD-L1蛋白的藥物也相繼上市。據醫藥魔方全球新葯顯示，全球可以跟蹤的在研PD-1/PD-L1項目已經超過100個。

在國內，PD-1/PD-L1抗體葯在研的企業超過10家，第一梯隊包括君實生物、恆瑞醫藥、信達生物和百濟神州。此外，外國葯企在國內也是動作頻頻，除已提出申請的百時美施貴寶外，外企中默沙東、羅氏及阿斯利康的PD-1/PD-L1藥物在國內均有臨床III期正在進行。（筆者註：6月15日，百時美施貴寶發佈新聞稱，其PD-1單抗藥物Opdivo獲得中國CDFA批准上市，成為第一個在中國上市的PD-1抑製劑）

張江本土企業上海君實生物醫藥科技股份有限公司（以下簡稱「君實生物」）自2012年成立以來，已經建立了抗體藥物研發所必須的高通量自動化抗體篩選平台、分子生物學平台、計算機模擬人源化抗體構建平台、高產穩定細胞株篩選平台、CHO細胞培養平台、抗體純化和製劑工藝平台、抗體質量研究平台等七個關鍵技術平台，涵蓋了單克隆抗體藥物從早期開發到工藝放大的整個過程。

當前，君實在研項目有13個，其中10個是抗腫瘤和抗自身免疫疾病的免疫調控藥物，包含國家新葯創製重大專項。值得欣喜的是，產品代號JS001的PD-1新葯於今年3月遞交的上市申請已經被正式受理，是國內首個獲得CFDA臨床試驗批件的抗PD-1單克隆抗體注射液，預計能夠在明年上市。

4 未來方向：降低成本 聯合治療

復宏漢霖總裁兼首席執行官劉世高在採訪過程中提到了藥物的定價問題。對於復宏漢霖來說，可承擔的價格是他們做葯的初心。在復宏漢霖內部，創新的深層次意義是堅持患者「可負擔」的創新，即利用創新技術降低生產成本，堅持技術和產品創新的同步升級，最終惠及廣大病患。

此外，針對當前越來越受重視的聯合治療，復宏漢霖也極為重視。

以往，抗體類藥物很容易作為末線治療，也就是在這個病患嘗試了所有的辦法都不奏效的情況下最後使用抗體類藥物，數據表明大概有20%-30%左右的病人會有反應，但效果不理想。因為到了末期，病人的免疫系統已經被打壓得非常厲害了，在這種情況下單葯很難起到超越的作用。所以更好的方法是往早期推，在病人的免疫系統還比較健全的時候結合目前最好的療法一起做聯合治療，這時候有可能達到50%的響應率。

劉世高博士談到聯合治療時，說：「除了免疫治療之外，我們的產品管線中還有豐富的其他治療領域的產品，而且我們其他產品可以和PD-1/PD-L1聯用。未來，我們相信聯合治療肯定是一個熱點。」

近日，復宏漢霖研製的HLX10——重組抗PD-1人源化單克隆抗體注射液聯合HLX04——重組抗VEGF人源化單克隆抗體注射液用於晚期實體瘤的治療方案獲國家藥品監督管理局臨床試驗註冊審評受理。據悉，這是國內首個獲IND申請受理的國產單抗聯合治療方案，該方案不僅是復宏漢霖聯合治療戰略的進一步落地，更是國內聯合治療領域的重要里程碑事件。

劉世高表示：「復宏漢霖腫瘤聯合治療戰略的迅速推進，有賴於公司產品管線中豐富的單抗產品。打一個形象的比喻，如果說產品的聯合治療就像法國大廚精心烹飪的大餐，那唯有豐富的食材來源才能組合成各種美味的菜品。」

腫瘤一直是困擾國人的一大心病，隨着各種抗體類藥物的相繼上市，針對各項適應症也讓人看到了腫瘤治癒的希望。未來，配合其他免疫療法進行聯合治療，中國的抗體葯市場值得期待。